Лечение остеоартрита должно подбираться индивидуально для каждого пациента
Основная цель терапии заключается в снижении болевых ощущений и утренней скованности, а также в сохранении функциональных способностей суставов. [1]
В лечении остеоартрита (ОА) крупных суставов используется гиалуроновая кислота (ГК) для локальной инъекционной терапии (ЛИТ).
Почему же важно дополнительно вводить в сустав ГК?
Введение ГК помогает восстановить эти важные функции, делая данный подход эффективным и безопасным вариантом лечения с отличным соотношением «польза — риск». [1]
Разработки препаратов ГК не стоят на месте, очень важно знать, как развивается данное направление, чтобы иметь возможность выбирать оптимальные по эффективности и безопасности препараты для своих пациентов.
А вы знали, что?‥
Согласно клиническим данным благоприятный эффект ГК после внутрисуставного введения сохраняется существенно дольше, чем «физическое присутствие» данной макромолекулы в синовиальной жидкости. [2]
Положительные эффекты гиалуроновой кислоты (ГК) [3]
Гиалуроновая кислота (ГК) — это естественный гликозаминогликан, который играет ключевую роль в структуре внеклеточного матрикса.
Благодаря своей уникальной молекулярной структуре и биологическим свойствам, ГК участвует в важных процессах, таких как:
Доказано, что продукты распада ГК обладают способностью стимулировать образование новых кровеносных сосудов, а также способствуют формированию остеокластов.
Почему недостаточно вводить нативную гиалуроновую кислоту?[4]
Природные свойства ГК имеют ряд ограничений:
Нативная структура ГК обладает низкой механической прочностью.
ГК подвержена быстрому разрушению под действием фермента гиалуронидазы в условиях организма.
А вы знали, что?‥
Препараты на основе натуральной ГК быстро разрушаются после введения, особенно при инъекциях в суставы, где их период полувыведения составляет всего несколько часов. Эти особенности значительно сужают возможности её применения и требуют поиска решений для повышения её стабильности в организме.
Современные подходы к модификации молекулы ГК
Для использования в медицине важно модифицировать молекулу ГК для получения гидрогелей с более высокой стабильностью и лучшими механическими свойствами.
Возможные способы модификации ГК:
Сшивание (связывание) с гидрофобными носителями
Один из современных подходов. Такая модификация за счёт улучшения механических свойств и замедления деградации ГК, увеличивает период полувыведения растворов ГК после инъекции в сустав.
Для сшивания ГК также используют разные методы, один из наиболее изученных — модификация гидроксильных групп гомобифункциональными сшивающими агентами.
Образование комплексов с полисахаридами, белками или поверхностно-активными веществами.
Получение самоорганизующихся агрегатов, наночастиц и гелей путём модификации межтканевого матрикса. [4]
- диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (BDDE, биоразлагаем и имеет гораздо меньшую токсичность, чем другие сшивающие агенты, что делает его более безопасным для применения в биомедицине)
- глутаровый альдегид
- этиленсульфид, метакриловый ангидрид
- дивинилсульфон (ДВС)
А что, в целом, с безопасностью таких модификаций?
Существуют предположения, что соединения, образующиеся в процессе гидролиза ГК, могут вызывать побочные реакции. Эти вещества потенциально опасны, когда освобождаются из полимерной структуры вследствие гель-гидролиза.
Однако такая угроза возможна лишь тогда, когда концентрация этих веществ превышает допустимый уровень. Обычно они содержатся в минимальных дозах, что делает их влияние несущественным. [5,6]
Современные технологии позволяют уменьшить содержание остатков сшивающих агентов, сохраняя при этом способность препаратов ГК участвовать в обмене веществ суставных тканей на ранних и поздних стадиях, обеспечивая нужные вязкоупругие свойства.
Протоколы EUROVISCO по вископротезированию
Вискосупплементация (ВС)
Использование ГК для лечения остеоартрита коленного сустава. Целью вискосупплементарной терапии является уменьшение боли и улучшение вязкоупругих свойств синовиальной жидкости.
Рекомендации Европейской консенсусной группы по вискосупплементации (EUROVISCO) направлены на формирование алгоритма лечения с целью вископротезирования и предоставляют ценный ресурс для практикующих врачей.
Систематическое ежегодное проведение повторной инъекции
Одно из основных положений рекомендаций указывает на то, что необходимо систематическое ежегодное проведение повторной инъекции ГК у пациентов с высоким риском прогрессирования ОА.
Информирование пациентов
Больных следует информировать о характере процедуры, её эффективности и безопасности, а также о необходимости повторения курсов терапии. Немаловажный критерий для назначения повторных курсов инъекций — значимая боль у пациента. [1]
Навыки использования метода
Чтобы обеспечить точность введения и успех ВС, практикующий врач должен обладать навыками использования этого метода, владеть техникой инъекционной терапии. Ультразвуковой контроль инъекции рекомендуется для большинства суставов. [1]
Инновации для повышения эффективности препаратов ГК
В настоящее время разрабатываются новые подходы для повышения эффективности препаратов ГК.
Одна из разработок — гибридные комплексы гиалуроновой кислоты высокой и низкой молекулярной массы (HA-HL). [1] Это направление является одним из самых многообещающих в персонализированной медицине.
Гибридный комплекс HA-HL включает в себя забуференный физиологический раствор высокомолекулярной (H-HA) и низкомолекулярной (L-HA) гиалуроновой кислоты, полученный путём бактериальной ферментации
Посредством уникального термического процесса высокомолекулярные и низкомолекулярные ГК смешиваются с образованием гибридного комплекса, в котором короткие и длинные цепи связаны водородными связями.
Преимущества уникальной бифазной структуры:
В чем заключается уникальность производственного процесса бифазной ГК Картигиал Кросс?
Технология ECHA™ обеспечивает равномерное распределение частиц, обеспечивающее свойства ГК, близкие к свойствам нативной ГК.
Доказательная база по применению ГК в клинической практике
Терапевтическое действие ГК реализуется через:
Замещение смазочной функции естественного гиалуроната, что приводит к улучшению биомеханических параметров сустава.
Биологические эффекты, которые развиваются при взаимодействии с клеточными рецепторами (CD44, RHAMM и др.), что обусловливает противовоспалительное, антиноцицептивное и анаболическое влияние ГК.
Терапия ГК имеет надёжную доказательную базу. Согласно данным серии клинических исследований и метаанализов, ЛИТ с ГК при наблюдении в течение 12–24 нед. [12] :
ГК крайне редко вызывает серьёзные неблагоприятные реакции, её можно назначать пациентам с коморбидными заболеваниями.
Применение ГК для лечения ОА включено в российские и ряд зарубежных клинических рекомендаций (в частности, OARSI и ESCEO).
Использование комбинированных препаратов ГК, содержащих одновременно высокомолекулярные и низкомолекулярные компоненты является новой тенденцией в использовании ГК для терапии ОА.
Уникальность бифазной структуры заключается в следующем:
80% перекрёстно-сшитой гиалуроновой кислоты
20% линейной гиалуроновой кислоты
В целом HA-HL имитирует вязкопластические свойства, которые находятся в пределах здоровой синовиальной жидкости. [1]
За счёт бифазной структуры Картигиал Кросс обладает уникальным механизмом действия:
Линейная гиалуроновая кислота оказывает мгновенный биологический эффект через взаимодействие с клеточными рецепторами.
Перекрёстно-сшитая ГК формирует механическую поддержку в виде «протеза синовиальной жидкости».
По мере деградации перекрёстно-сшитая ГК переходит в линейную форму, продолжая стимулировать клетки и улучшать состояние суставных тканей.
Одно из первых клинических исследований.
В исследовании сообщалось об использовании гибридного комплекса ГК с высоким и низким содержанием ГК было проведено у пациентов с радиологически подтверждённым ОА тазобедренного сустава средней и тяжёлой степени.
Результаты исследования показали, что такая комбинация безопасна и эффективна при ОА и обеспечивает лучшие терапевтические результаты, что позволило предположить, что гиалуронаты с различной молекулярной массой действуют синергетически в комбинации.
Результаты недавно опубликованного исследования.
Результаты недавно опубликованного рандомизированного проспективного двойного слепого исследования продолжительностью 24 недели, в котором приняло участие 692 пациента, продемонстрировали, что однократная инъекция HA-HL обеспечивает быстрое, устойчивое и клинически значимое снижение боли, улучшение физического функционирования и качества жизни при симптоматическом ОА коленного сустава.
Результаты рандомизированного исследования с участием пациентов с ожирением (ИМТ>30) и ОА
Инъекция HA-HL была значительно более эффективна, чем внутримышечная инъекция высокомолекулярной ГК по данным опросников Международного комитета документации по коленному суставу (IKDC) и оценке исходов при травмах коленного сустава и остеоартрите (KOOS) (оба р≤0,01).
Разница между группами по KOOS оставалась статистически значимой через 6 месяцев наблюдения; облегчение боли по ВАШ также было лучше при использовании HA-HL через 3 месяца (р<0,001).
Гибридные комплексы ГК высокой и низкой молекулярной массы (HA-HL), стабилизированные BDDE по технологии ECHA™:
- представляют собой инновацию в развитии препаратов связанной ГК при ЛИТ,
- обладают хорошей доказательной базой, положительным симптоматическим и функциональным эффектом,
- удобны для лечения пациентов благодаря небольшому количеству инъекций и используются врачами клинической практики, следящими за инновациями и практикующими заботу и индивидуальный подход к своим пациентам.
Список литературы:
- Domzalski M, Migliore A. A Review of the Clinical Effectiveness and Safety of Hybrid Cooperative Complexes in Intra-articular Viscosupplementation. Rheumatol Ther. 2022 Aug; 9(4):957‒974
- Pereira H, Sousa DA, Cunha A, et al. Hya luronic Acid. Adv Exp Med Biol. 2018:1059: 137-153; Oliva F, Marsilio E, Asparago G, et al. The Impact of Hyaluronic Acid on Tendon Physiology and Its Clinical Application in Tendinopathies. Cells. 2021 Nov 9;10(11): 3081
- Гибридные комплексы гиалуроновой кислоты высокой и низкой молекулярной массы в клинической практике — вектор настоящего и будущего, Технологии регенеративной медицины в травматологии и ортопедии, 2024, 67, 44-50
- Xue Y, Chen H, Xu C, et al. Synthesis of hyaluronic acid hydrogels by crosslinking the mixture of high-molecular-weight hyaluronic acid and low-molecular-weight hyaluronic acid with 1,4-butanediol diglycidyl ether. RSC Adv. 2020 Feb 18; 10(12):7206‒7213
- Sciabica S, Barbari R, Fontana R, et al. A Safe-by-Design Approach for the Synthesis of a Novel Cross-Linked Hyaluronic Acid with Improved Biological and Physical Properties. Pharmaceuticals. 2023; 16:431
- Guarise C, Barbera C, Pavan M, et al. HA-based dermal filler: downstream process comparison, impurity quantitation by validated HPLC-MS analysis, and in vivo residence time study. Journal of Applied Biomaterials & Functional Materials. 2019; 17(3)
- https://mbi-bio.com/
- Conrozier T, Monfort J, Chevalier X, et al. EUROVISCO recommendations for optimizing the clinical results of viscosupplementation in osteoarthritis. Cartilage. 2020; 11(1):47–59
- Li X-Z, Chiang C-F, Lin Y-H, et al. Safety and efficacy of hyaluronic acid injectable f iller in the treatment of nasolabial fold wrinkle: a randomized, double-blind, self-controlled clinical trial. Journal of Dermatological Treatment. 2023; 34(1):2190829
- Zhang JN, Chen BZ, Ashfaq M, et al. Development of a BDDE-crosslinked hyaluronic acid based microneedles patch as a dermal filler for anti-ageing treatment. Journal of Industrial and Engineering Chemistry. 2018; 65:363‒369
- Инструкция по применению медицинского изделия «Картигиал, протез синовиальной жидкости». Регистрационное удостоверение на медицинское изделие № РЗН 2023/21309
- Каратеев АЕ. Локальная инъекционная терапия препаратами гиалуроновой кислоты: в центре внимания ревматологов и травматологов-ортопедов. Современная ревматология. 2024;18(3):107–113