Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) остаётся наиболее эффективным методом купирования вазомоторных симптомов и профилактики поздних осложнений.
Однако, несмотря на доказанные преимущества, многие пациентки и даже врачи относятся к ней с насторожённостью из-за потенциальных рисков. Опасения чаще всего связаны с данными исследований, выявивших повышенную вероятность венозных тромбоэмболий (ВТЭ), ишемического инсульта и рака молочной железы при использовании некоторых форм МГТ.
Ключевым фактором, влияющим на профиль безопасности терапии, является не только сам факт применения гормонов, но и их тип, дозировка, путь введения и комбинация эстрогенов с гестагенами.
В частности, пероральные формы эстрогенов, метаболизирующиеся в печени, могут повышать уровень факторов свёртывания крови, тогда как трансдермальные эстрогены, минуя печёночный пассаж, демонстрируют более благоприятный профиль в отношении тромбогенного риска.
Выбор гестагенного компонента играет важную роль
Микронизированный прогестерон, в отличие от синтетических прогестинов, обладает нейтральным, а согласно данным некоторых исследований, даже положительным влиянием на сердечно-сосудистую систему и риск онкопатологии.
Чтобы развеять все опасения, давайте рассмотрим современные данные о безопасности менопаузальной терапии, а также обсудим стратегии персонализированного подхода к назначению МГТ для минимизации рисков и максимизации пользы для пациенток.
Особенности периода менопаузы и менопаузального перехода
Климактерический синдром развивается вследствие возрастного снижения функции яичников и прогрессирующего дефицита эстрогенов. Это приводит к дисрегуляции гипоталамо-гипофизарной системы, нарушению терморегуляции, вегетативной дисфункции и ряду метаболических изменений.[1]
По данным крупных эпидемиологических исследований
до 80% женщин в перименопаузе и ранней менопаузе
испытывают те или иные симптомы климактерического синдрома. [2]
Наиболее частые проявления[3] :
60–75%
Вазомоторные симптомы (приливы, ночная потливость)
Симптомы менопаузы значительно ухудшают качество жизни: женщины отмечают снижение работоспособности, социальной активности, сексуальной функции и общего психологического благополучия. [4]
В исследовании SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation) было показано, что тяжёлые вазомоторные симптомы ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и депрессии. [4]
Необходимость лечения и роль менопаузальной гормональной терапии (МГТ)
Купирование климактерического синдрома важно:
для улучшения качества жизни
для профилактики отдалённых последствий эстрогенного дефицита (остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, когнитивных нарушений). [5]
Безопасность МГТ: значение пути введения эстрогенов
Безопасность МГТ зависит от лекарственной формы эстрогенов и типа гестагенного компонента.
Пероральные эстрогены
Трансдермальные эстрогены
Пероральные эстрогены (например, эстрадиола валерат) подвергаются первому прохождению через печень, что приводит к [7] :
активации синтеза печёночных факторов свёртывания (повышение уровня фибриногена, фактора VII, ингибитора активатора плазминогена-1)
увеличению риска венозных тромбоэмболий (ВТЭ) в 2–4 раза
Трансдермальные эстрогены (гели, пластыри) поступают непосредственно в системный кровоток, минуя печёночный метаболизм. Это позволяет избежать [8] :
гиперкоагуляции
избыточной стимуляции синтеза С-реактивного белка и ангиотензиногена
негативного влияния на уровень триглицеридов
риска развития желчнокаменной болезни
Применение трансдермального эстрогена не повышало риск венозных тромбоэмболических осложнений, ишемической болезни сердца, инсульта и инфаркта миокарда.[9]
Прием пероральных эстрогенов повышал риск венозных тромбоэмболий, инфаркта.[9]
Сравнительная таблица: влияние на метаболические процессы [12,13]
Крупные исследования подтверждают преимущества трансдермальных форм:
Роль гестагенного компонента в менопаузальной гормональной терапии
Гестагенный компонент в менопаузальной гормональной терапии (МГТ) назначается женщинам с сохранённой маткой для защиты эндометрия от гиперплазии и рака, индуцированных монотерапией эстрогенами. [5]
Однако гестагены не являются нейтральными компонентами — их выбор существенно влияет на метаболическую безопасность, сердечно-сосудистые риски и переносимость терапии. [6]
Разнообразие гестагенов
Гестагены, используемые в МГТ, делятся на две основные группы
Синтетические прогестины (медроксипрогестерона ацетат, левоноргестрел, дидрогестерон и др.) – обладают высокой аффинностью к прогестероновым рецепторам, но часто взаимодействуют с рецепторами других стероидных гормонов, что может провоцировать нежелательные эффекты. [16]
Микронизированный прогестерон (МП) – идентичен эндогенному прогестерону, имеет более избирательное действие и лучший профиль безопасности. [17]
Микронизированный прогестерон: преимущества и дополнительные свойства
Безопасность в отношении тромбогенного риска
В отличие от синтетических прогестинов, МП не активирует систему свёртывания крови и не повышает уровень факторов коагуляции. [21]
Результаты исследований показывают, что комбинация эстрогенов с МП не увеличивает риск ВТЭ, в отличие от синтетических аналогов. [22]
Нейтральное или положительное влияние на сердечно-сосудистую систему
МП не ухудшает липидный профиль и может способствовать вазодилатации за счёт метаболита аллопрегнанолона. [23]
В исследованиях у женщин, получавших МП, отмечалось снижение прогрессирования атеросклероза по сравнению с синтетическими прогестинами. [24]
Благоприятный профиль в отношении риска рака молочной железы
Данные когортного исследования свидетельствуют, что МП ассоциирован с меньшим риском рака молочной железы, чем другие гестагены. [25]
Возможный защитный эффект связан с антипролиферативным действием прогестерона на ткань молочной железы. [26]
Дополнительные «негинекологические» эффекты [27]
способствует нормализации уровня кортизола положительно влияет на эмоциональную и психическую сферу снижает риск развития депрессивных состояний мягкий анксиолитический эффект
Обследование перед назначением менопаузальной гормональной терапии: оценка пользы и рисков
Согласно клиническим рекомендациям «Менопауза и климактерическое состояние у женщины» (2021)[28], перед назначением менопаузальной гормональной терапии (МГТ) необходимо провести комплексное обследование для оценки индивидуальных рисков и исключения противопоказаний.
Однако, несмотря на чёткие рекомендации, в реальной клинической практике не всегда проводится полноценное обследование перед назначением МГТ. Часто терапия начинается без оценки факторов риска, что может приводить к неоправданному назначению препаратов женщинам с высоким риском осложнений.
Согласно данным многоцентрового исследования [29] :
только
37% женщин
получают полный комплекс обследований
(маммография + УЗИ малого таза + липидный профиль)
каждая 5-я пациентка, то есть
22% женщин
начинает МГТ без какого‑либо обследования
больше половины
68% случаев
не оценивается семейный онкологический анамнез
В таких условиях особенно важно выбирать максимально безопасные режимы МГТ, которые минимизируют потенциальные риски даже при неидеальном соблюдении протокола обследования.
Комбинация трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона (ДУЭт Утрожестан® + Эстрожель®) обладает рядом преимуществ, делающих её предпочтительной для старта МГТ в условиях неполного обследования:
- Сниженный тромбогенный риск — трансдермальные эстрогены не активируют печёночный синтез факторов свёртывания, а МП не усугубляет этот эффект.
- Нейтральное влияние на метаболизм — отсутствие негативного воздействия на липидный профиль и углеводный обмен.
- Благоприятный профиль онкобезопасности — особенно в отношении риска рака молочной железы по сравнению с синтетическими прогестинами.
Кроме того, комбинация трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона (Утрожестан® + Эстрожель®) удобна к назначению и применению:
- ДУЭт Утрожестан® (микронизированный прогестерон) + Эстрожель® (трансдермальный 17ß-эстрадиол) — это МГТ для женщин в любом периоде менопаузы, с разной степенью симптомов.
- При коррекции и терапии необходимо поменять только режим и дозы.
- Пациентке не нужно переходить с одного вида упаковки на другой, как при использовании таблетированных форм.
Долгосрочное здоровье молочных желез
Помимо выбора максимально безопасных компонентов МГТ, врачу важно учитывать изменения в молочных железах, которые происходят во время менопаузального перехода.
Снижение уровня прогестерона и дисбаланс эстрогенов и прогестерона могут способствовать развитию доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ), которая, в свою очередь, является фактором риска рака молочной железы (РМЖ). [32]
ДДМЖ часто протекает бессимптомно или с минимальными проявлениями (незначительная и непостоянная болезненность), поэтому пациентки редко предъявляют жалобы. [33]
Это повышает риск поздней диагностики и несвоевременной коррекции!
Чтобы не пропустить ДДМЖ, важно:
Оценить факторы риска РМЖ (семейный анамнез, ожирение, поздняя менопауза).
Проводить регулярную пальпацию молочных желез независимо от наличия жалоб.
Следить, чтобы пациентка вовремя проходила маммографию и УЗИ молочных желез.
При постановке диагноза ДДМЖ без атипии важно вовремя назначать местную терапию прогестероном для нормализации пролиферативных процессов. [34]
Прожестожель® (микронизированный прогестерон) для лечения ДДМЖ
Прожестожель® — это трансдермальный гель, содержащий натуральный микронизированный прогестерон, который действует локально в тканях молочной железы, минимизируя системные эффекты.
Прожестожель® может применяться в непрерывном или циклическом режиме (с 16 по 25 день менструального цикла): 1 аппликация (2,5 г геля) на кожу каждой молочной железы.
Курс лечения: до 3-х циклов. Повторный курс может быть назначен по необходимости (согласно данным клинических исследований стандартный курс терапии 3–6 мес) (ИМП).
В сочетании с МГТ позволяет снизить пролиферативную нагрузку на ткань молочной железы . [35]
Заключительные рекомендации
Важно индивидуализировать подход к выбору МГТ: отдавать предпочтение максимально безопасным комбинациям.
Не забывать о молочных железах: даже при отсутствии жалоб — проводить регулярный осмотр и УЗИ/маммографию.
При ДДМЖ — рассмотреть назначение микронизированного прогестерона в виде геля (Прожестожель®) для профилактики прогрессирования изменений.
Таким образом, комплексный подход к менопаузальной терапии позволит не только улучшить качество жизни пациенток, но и снизить долгосрочные риски.
Список литературы:
- Santoro N. Perimenopause: From Research to Practice. J Womens Health (Larchmt). 2016;25(4):332-339.
- Avis NE, Crawford SL, Greendale G, et al. Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Intern Med. 2015;175(4):531-539.
- Monteleone P, Mascagni G, Giannini A, et al. Symptoms of menopause - global prevalence, physiology and implications. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):199-215.
- Thurston RC, Aslanidou Vlachos HE, Derby CA, et al. Menopausal vasomotor symptoms and risk of incident cardiovascular disease events in SWAN. J Am Heart Assoc. 2021;10(3):e017416.
- The NAMS 2022 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2022;29(7):767-794.
- Baber RJ, Panay N, Fenton A, et al. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016;19(2):109-150.
- Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Circulation. 2007;115(7):840-845.
- Scarabin PY. Progestogens and venous thromboembolism in menopausal women: an updated oral versus transdermal estrogen meta-analysis. Climacteric. 2018;21(4):341-345.
- Johansson T. et al. Contemporary menopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease: Swedish nationwide register based emulated target trial. BMJ. 2024 Nov 27, 387: e078784.
- Cho L. et al. ACC CVD in Women Committee. Rethinking Menopausal Hormone Therapy: For whom, what, when and how long? Circulation. 2023 Feb 14, 147 (7): 597-610.
- Lyytinen H. et al. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet. Gynec sol. 2009, 113(1): 65-73.
- Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. 2005 Aug, Suppl 1: 3-63.
- Liehr J. G. Genotoxicity of the steroidal oestrogens oestrone and oestradiol: possible mechanism of uterine and mammary cancer development. Hum Reprod Update. 2001 May-Jun;7(3): 273-81.
- Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. Thrombosis Research. 2011;128(5):422-430.
- Canonico M, Plu-Bureau G, O'Sullivan MJ, et al. Age at menopause, reproductive history, and venous thromboembolism risk among postmenopausal women: the Women's Health Initiative Hormone Therapy trials. Stroke. 2010;41(5):862-868.
- Stanczyk FZ, Hapgood JP, Winer S, et al. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy. Steroids. 2013;78(4):398-402.
- Schindler AE. Progestogen deficiency and endometrial cancer risk. Maturitas. 2009;62(4):334-337.
- Canonico M, Plu-Bureau G, Scarabin PY. Progestogens and venous thromboembolism among postmenopausal women using hormone therapy. Thromb Haemost. 2014;111(6):1139-1148.
- Sitruk-Ware R. Progestogens and cardiovascular risk markers. Steroids. 2000;65(10-11):651-658.
- Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies. Breast Cancer Res Treat. 2005;93(3):231-239.
- Scarabin PY. Progestogens and thrombosis in menopausal women: an updated oral versus transdermal estrogen meta-analysis. Climacteric. 2019;22(4):339-343.
- Sweetland S, Beral V, Balkwill A, et al. Venous thromboembolism risk in relation to use of different types of postmenopausal hormone therapy. BMJ. 2012;344:e7630.
- Hermsmeyer K, Thompson TL, Pohost GM, et al. Cardiovascular effects of medroxyprogesterone acetate and progesterone. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(2):622-628.
- Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, et al. Vascular effects of early versus late postmenopausal treatment with estradiol. N Engl J Med. 2016;374(13):1221-1231.
- Fournier A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, et al. Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy and breast cancer: does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J Clin Oncol. 2009;27(31):5138-5143.
- Chang KJ, Lee TT, Linares-Cruz G, et al. Influences of percutaneous administration of estradiol and progesterone on human breast epithelial cell cycle in vivo. Fertil Steril. 1995;63(4):785-791.
- Prior J.C. et al. Oral micronized progesterone for perimenopausal night sweats and hot flushes a Phase III Canada-wide randomized placebo-controlled 4 month trial. Sci Rep. 2023 Jun 5, 13(1): 9082.
- Клинические рекомендации «Менопауза и климактерическое состояние у женщины» (2021). Минздрав РФ. https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/117_2
- Клименченко Н.И. и соавт. "Анализ практики назначения МГТ в РФ". Менопауза, 2020, №3.
- Листок-вкладыш Эстрожель, 0,6 мг/г гель трансдермальный.
- Листок-вкладыш Утрожестан, 100, 200 мг.
- Hartmann LC, Sellers TA, Frost MH, et al. Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(3):229-237
- Goyal A. Breast pain in women: clinical assessment and management. BMJ Clin Evid. 2015;2015:0812.
- Plu-Bureau G, Le MG, Sitruk-Ware R, et al. Progestogen use and decreased risk of breast cancer in a cohort study of premenopausal women with benign breast disease. Br J Cancer. 1994;70(2):270-277.
- Fournier A, Berrino F, Riboli E, et al. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer. 2005;114(3):448-454.