Логотип Medtouch
Введение
Биоплёнки: «города» микробов с собственной инфраструктурой
Борьба с рецидивами — роль нормоценоза и иммунитета
Взаимосвязь нормоценоза влагалища и иммунитета
Как улучшить результат лечения и предотвратить риск рецидивов?
Результаты клинических исследований впечатляют
Данные по влиянию Вобэнзим на образование и разрушение сложных биоплёнок

Парадоксальная ситуация В современной гинекологической практике

В современной гинекологической практике сохраняется парадоксальная ситуация: несмотря на широкий спектр доступных к применению антимикробных препаратов, частота рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний (ИВЗ) продолжает неуклонно расти.

С проблемой ИВЗ сталкивается

до 75% женщин

репродуктивного возраста [1]

Многие врачи склонны думать, что вульвовагинальные инфекции довольно просты и легко поддаются лечению. Однако часто случаются неудачи в терапии и рецидивирующее течение инфекций [1] .

Если посмотреть детально на статистику по вульвовагинитам (ВВ) у пациенток на приёме у гинеколога:

у 40–50% женщин после первоначального эпизода фиксируется хотя бы 1 рецидив

у 5–8% пациенток ставится диагноз рецидивирующего ВВ [1]

Проверьте себя!

Знаете ли вы критерии диагноза рецидивирующего ВВ?

Нажмите на рисунок, чтобы узнать ответ на вопрос.

Нарушение микрофлоры влагалища, сопровождающееся характерными симптомами, такими как выделения с неприятным запахом, зуд и жжение в области половых органов, приводит к выраженному психоэмоциональному дистрессу.

65% женщин

с рецидивирующей формой ВВ отмечают тревожность и снижение качества интимной жизни [2,3]

picture

Причины такой устойчивости инфекций к терапии многогранны.

1

Во‑первых, это стремительно растущая антибиотикорезистентность.

Некоторые штаммы микроорганизмов демонстрируют устойчивость к препаратам более чем в 90% случаев [4].

В ситуациях, когда инфекция вызвана резистентным микроорганизмом (но это не выявлено перед назначением терапии) и используется эмпирическая антибиотикотерапия, выбранная тактика лечения может не продемонстрировать клинического эффекта, [2]   а у пациентки на фоне лечения сохраняются симптомы, учащаются рецидивы [5]   и формируется стойкий дисбиоз. [6]

Это создаёт значительные сложности в клинической практике: требуются частые повторные консультации и подбор альтернативных схем, что увеличивает длительность и стоимость терапии.

Сложившаяся ситуация усугубляется низкой приверженностью к лечению, так как пациентка не ощущает его результата, что снижает ее веру в выздоровление.

Для повышения мотивации пациентки на эффективное лечение от врача требуется дополнительное внимание, участие и трудозатраты. [7]
2

Во‑вторых, способность патогенов формировать биоплёнки [8].

Для гинекологов это особенно критично, так как биоплёнки повышают минимальную подавляющую концентрацию (МПК) антибиотиков в 10–2000 раз: например, метронидазол требует дозировки более 70 мкг/мл вместо стандартных 7 мкг/мл для планктонных форм[9], а клиндамицин — более 128 мкг/мл вместо 0.06 мкг/мл [10].

Это делает обычные схемы терапии неэффективными.

Биоплёнки: «города» микробов с собственной инфраструктурой

Биоплёнки — сложные структуры, состоящие из разных видов микроорганизмов, окружённых защитным матриксом из полисахаридов, белков и внеклеточной ДНК [11], которые создают серьёзные препятствия для лечения (огромный размер и плотная матрица биоплёнки представляет физическое препятствие для диффузии антибактериальных препаратов через биоплёнки).[12]

Раньше исследователи полагали, что биоплёнки образованы бактериями, причём только одного вида, но теперь появляется все больше доказательств того, что биоплёнки носят смешанный многокомпонентный характер: они могут включать не только бактерии, но также мицелии грибов, простейших и вирусы [13].

Биоплёнки обнаруживаются в 80% случаев хронических и рецидивирующих инфекций нижних отделов половых путей:

бактериального вагиноза, вульвовагинитов, ассоциированных с Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, а также хронических цервицитов.[14,15]

Диагностика таких состояний при наличии биоплёнок представляет значительные сложности:

  • Стандартное бактериологическое исследование образцов клинического материала выявляет менее 1% биоплёнкообразующих бактерий [16]

    Микроорганизмы в составе биоплёнок плохо растут на питательных средах. Это приводит к ложноотрицательным результатам, а также к необоснованному исключению вагинальных инфекций или трудностям лабораторного подтверждения этиологического агента при сохранении симптомов у пациентки. В результате пациентка может не получить эффективного лечения, а симптомы — усугубиться.

  • Методы ПЦР-диагностики не позволяют отличить живые бактерии от погибших [17]

    Это может приводить к ложноположительным результатам. Решению обозначенных проблем могут способствовать использование конфокальной микроскопии со специальными красителями или при использовании инновационных тест-систем типа «BioFilm Ring Test»[18]. Но в ежедневной рутинной практике врача такие методы пока не используются.

Как заподозрить рецидив, вызванный биоплёнками?

Нажмите на рисунок, чтобы узнать ответ на вопрос.

3

В‑третьих, нарушение нормального микробиоценоза влагалища, когда количество защитных лактобактерий может снижаться в сотни раз [20].

Это лишает слизистую естественной защиты: pH повышается до 6.0–7.0 (вместо нормы 3.8–4.5), что в 4 раза увеличивает риск присоединения ИППП и восходящих инфекций [21].

Для гинеколога это означает необходимость двухэтапного лечения —сначала эрадикация патогенов, затем длительное восстановление нормоценоза [19].

Борьба с рецидивами — роль нормоценоза и иммунитета

Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют тревожную тенденцию.

у каждой 3-й женщины

в популяции наблюдается нарушение нормоценоза влагалища [22]

При этом после терапии рецидивы дисбиоза возвращаются в течение 3 месяцев — 1 года у 50% женщин. [23]

Кто относится к группе риска по рецидивирующему вагинальному дисбиозу?

Важно: существующие подходы (лактобактерии, витамин С) к коррекции вагинального дисбиоза не имеют достаточной доказательной базы. [25]

Формируется порочный круг

кратковременное улучшениенеизбежный рецидивмнимое благополучие

Это требует от врача:

пролонгированного (более 6-ти месяцев) мониторинга состояния микрофлоры,

своевременного назначения дополнительной АБ-терапии,

индивидуального подхода к ведению каждого пациента.

Пациентка теряет веру в эффективность лечения

Cнижается приверженность пациентки к терапии

Хронизация инфекционно-воспалительного процесса [26]

Наличие дисбиотических состояний приводит к печальным последствиям:

в 4 раза

увеличивается риск рецидива [19]

в 2,5 раза

возрастает вероятность развития антибиотико-резистентности [19]

на 30%

снижается эффективность последующей терапии [19]

Узнайте больше про связь нормоценоза влагалища и развитие рецидивов, нажав на кнопку ниже!

Взаимосвязь нормоценоза влагалища и иммунитета

Снижение общего иммунитета (на фоне хронических заболеваний, стресса, иммунодефицитных состояний или эндокринных нарушений) негативно влияет на местную защиту влагалища. [30] Это проявляется:[19]

Уменьшением продукции секреторного IgA, лизоцима и других защитных факторов

При дисбиозе и ослаблении иммунного ответа организм не справляется с воспалением, при котором повреждается эпителий, что снижает его защитные свойства и способствует персистенции инфекции и рецидивированию заболеваний [34]. Поэтому в комплексной терапии и профилактике рецидивов важно не только устранять патогены, но и восстанавливать нормоценоз и иммунологическую реактивность. [35]

Как улучшить результат лечения и предотвратить риск рецидивов?

В сложившейся ситуации особую актуальность приобретают комплексные подходы к лечению,включающие не только антимикробную терапию, но и методы, направленные на восстановление местного иммунитета и нормальной микрофлоры, а также эффективно воздействующие на биопленки.

Одним из таких перспективных направлений является системная энзимотерапия, в частности применение препарата

Вобэнзим

Многочисленные исследования демонстрируют высокую эффективность такого комплексного подхода.

Препарат Вобэнзим увеличивает концентрацию антибиотиков в плазме крови и очаге воспаления, повышая эффективность их применения [38] .

Препарат Вобэнзим разрушает защитный матрикс биоплёнок [36], повышая эффективность антибиотиков в 2–2,5 раза [37].

Препарат Вобэнзим оказывает иммуномодулирующее действие и благоприятно воздействует на микрофлору влагалища: «защищает» полезные лактобактерии и снижает адгезию патогенов к эпителию.[19,38]

Результаты клинических исследований Впечатляют

В недавнем российском многоцентровом рандомизированном исследовании под руководством профессора В.Н. Прилепской (2024) были получены важные данные о роли системной энзимотерапии (препарат Вобэнзим) в восстановлении нормоценоза влагалища [19].

Полное восстановление нормоценоза через 1 месяц

у 78% пациенток
в группе с препаратом Вобэнзим
у 52% пациенток
в группе сравнения

Это подтверждает обоснованность использования

комбинированной терапии (антибиотик + Вобэнзим)

для восстановления количества лактобактерий и поддержания нормоценоза

«Комбинация системной энзимотерапии с антимикробными препаратами не только повышает эффективность лечения, но и создаёт условия для длительного поддержания нормоценоза», —  отмечают профессор Прилепская с соавт. в выводах исследования.

Индекс воспаления через 120 дней

на 37% снизился
в группе с препаратом Вобэнзим
на 13% увеличился
в группе сравнения

Это позволяет сделать вывод о том, что Вобэнзим в комплексе с антибактериальной терапией способствует быстрой и эффективной нормализации воспалительного ответа по сравнению с монотерапией антибиотиком.

Количество рецидивов через 120 дней

0% рецидивов
в группе с препаратом Вобэнзим
55% рецидивов
в группе сравнения
Вобэнзим — ключ к успеху терапии рецидивирующих вульвовагинитов

Включение препарата Вобэнзим в схему лечения позволяет значительно улучшить качество жизни пациенток.

Данные по влиянию препарата Вобэнзим на образование и разрушение сложных биоплёнок

По данным исследования Устюжанин А.В. и соавторов [37] препарат Вобэнзим разрушает биоплёнки грибково‑ бактериальных смесей, а также снижает способность грибков и бактерий к пленкообразованию, что уменьшает риск развития рецидивов.

Важно знать

При этом Вобэнзим не угнетает жизнеспособность лактобактерий, что позволяет сохранить нормоценоз женского репродуктивного тракта.

Препятствие образованию биоплёнок

* по данным 20 экспериментов на моно- и микс- биоплёнках

Разрушение уже сформированных (зрелых) биоплёнок

* по данным 20 экспериментов на моно- и микс- биоплёнках

Некоторые эксперименты показали ошеломляющие результаты при добавлении препарата Вобэнзим:

в 14–40 раз
снижалась интенсивность образования грибковой биоплёнки C. parapsilosis и C. albican
в 7 раз
снижалась интенсивность образования микс-биоплёнок C. albicans + S. epidermidis

«Сегодня мы должны рассматривать препарат Вобэнзим не просто как дополнительную терапию, а как важный стратегический компонент комплексной терапии. Его способность преодолевать основные механизмы устойчивости патогенов открывает новые возможности в лечении хронических и рецидивирующих инфекций» [37]

Ведущий научный сотрудник научного отделения иммунологии, микробиологии, патоморфологии и цитодиагностики А.В. Устюжанин

Список литературы:

  1. Powell AM, Nyirjesy P. Recurrent vulvovaginitis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014 Oct;28(7):967-76.
  2. Bradshaw C.S., Morton A.N. et al. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence. Journal of Infectious Diseases. 2006;193(11):1478-1486.
  3. Bilardi J.E., Walker S. et al. The burden of bacterial vaginosis: women's experience of the physical, emotional, sexual and social impact of living with recurrent bacterial vaginosis. PLoS One. 2013;8(9):e74378.
  4. Sousa LGV, Pereira SA, Cerca N. Fighting polymicrobial biofilms in bacterial vaginosis. Microb Biotechnol. 2023 Jul;16(7):1423-1437.
  5. Ferreira С.F. et al. Treatment failure of bacterial vaginosis is not associated with higher loads of Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis. Journal of Medical Microbiology, 2017, 66 (8).
  6. Лебедева О.П., Навроцкая Д. Взаимосвязь микробиомов мочевыводящих и половых путей у женщин репродуктивного возраста. Проблемы репродукции. 2022;28(6):175‑182.
  7. Bilardi J, Walker S. et al. Women's Management of Recurrent Bacterial Vaginosis and Experiences of Clinical Care: A Qualitative Study. PLoS One. 2016 Mar 24;11(3):e0151794.
  8. Flemming H.C., Wingender J. The biofilm matrix. Nature Reviews Microbiology. 2010;8(9):623-633.
  9. Li T, Zhang Z, Wang F, He Y, Zong X, Bai H, Liu Z. Antimicrobial Susceptibility Testing of Metronidazole and Clindamycin against Gardnerella vaginalis in Planktonic and Biofilm Formation. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2020 Jun 16;2020:1361825.
  10. Qin H., Liu Y., Zhai, Z. et al. Biofilm-Forming Capacity and Drug Resistance of Different Gardnerella Subgroups Associated with Bacterial Vaginosis. Microorganisms 2023, 11, 2186.
  11. Castro J., Rosca A.S. et al. Gardnerella vaginalis Enhances Atopobium vaginae Viability in an in vitro Model. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2020;10:83. 
  12. Ciofu O., Tolker-Nielsen T. Antibiotic tolerance and resistance in biofilms. In: T. Bjarnsholt, P. Jensen, C. Moser, N. Høiby (eds.). Biofilm Infections. Springer, New York, NY. 2010.
  13. Zhao A, Sun J. et al. Understanding bacterial biofilms: From definition to treatment strategies. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Apr 6;13:1137947.
  14. Machado A., Cerca N. Influence of Biofilm Formation by Gardnerella vaginalis and Other Anaerobes on Bacterial Vaginosis. Journal of Infectious Diseases. 2015;212(12):1856-1861.
  15. Swidsinski A. et al. An adherent Gardnerella vaginalis biofilm persists on the vaginal epithelium after standard therapy with oral metronidazole. Am J Obstet Gynecol. 2008 Jan;198(1):97.e1-6.
  16. Castro J., Machado D., Cerca N. Unveiling the role of Gardnerella vaginalis in polymicrobial Bacterial Vaginosis biofilms: the impact of other vaginal pathogens living as neighbors. ISME Journal. 2019;13(5):1306-1317.
  17. Fredricks D.N., Fiedler T.L., Thomas K.K. et al. Targeted PCR for detection of vaginal bacteria associated with bacterial vaginosis. Journal of Clinical Microbiology. 2007;45(10):3270-3276.
  18. Chavant P., Gaillard-Martinie B., Hebraud M. Antimicrobial effects of sanitizers against planktonic and sessile Listeria monocytogenes cells according to the growth phase. FEMS Microbiol Lett. 2004 Jul 15;236(2):241-8.
  19. Прилепская В.Н.,Межевитинова Е.А., Абакаровпа П.Р., Донников А.Е., Уруймагова А.Т.  Эффективность и приемлемость системной энзимотерапии в комплексном лечении вульвовагинита, вызванного условно-патогенными микроорганизмами. Результаты рандомизированного исследования. Гинекология. 2024;26(3):1–9.
  20. Mirmonsef P., Gilbert D., Zariffard M.R. et al. The Effects of Commensal Bacteria on Innate Immune Responses in the Female Genital Tract. American Journal of Reproductive Immunology. 2011;65(3):190-195.
  21. Borges S.et al. The role of lactobacilli and probiotics in maintaining vaginal health. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2014;289(3):479-489.
  22. Amegashie C.P., Gilbert N.M., Peipert J.F. et al. Relationship between nugent score and vaginal epithelial exfoliation. PLoS One. 2017 May 31;12(5):e0177797.
  23. Bagnall P, Rizzolo D. Bacterial vaginosis: A practical review. JAAPA. 2017 Dec;30(12):15-21.
  24. Donders G. Diagnosis and management of bacterial vaginosis and other types of abnormal vaginal bacterial flora: a review. Obstet Gynecol Surv. 2010 Jul;65(7):462-73.
  25. van Schalkwyk, Yudin J. et al. Vulvovaginitis: Screening for and Management of Trichomoniasis, Vulvovaginal Candidiasis, and Bacterial Vaginosis. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 37(3), 266-274.
  26. Muzny C.A., Laniewski P. et al. Host-vaginal microbiota interactions in the pathogenesis of bacterial vaginosis. Curr Opin Infect Dis. 2020 Feb;33(1):59-65.
  27. Petrova M.I., van den Broek M. et al. Vaginal microbiota and its role in HIV transmission and infection. FEMS Microbiology Reviews. 2013;37(5):762-792.
  28. Sobel J.D. Recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol. 2016 Jan;214(1):15-21.
  29. Mitchell C.M., Haick A. et al. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2015 May;212(5):611.e1-9.
  30. Wira C.R., Rodriguez-Garcia M., Patel M.V. The role of sex hormones in immune protection of the female reproductive tract. Nat Rev Immunol. 2015 Apr;15(4):217-30.
  31. Anderson D.J., Politch J.A., Pudney J. HIV infection and immune defense of the penis. American Journal of Reproductive Immunology. 2011;65(3):220-229.
  32. Ganz T. Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity. Nature Reviews Immunology. 2003;3(9):710-720.
  33. Iijima N., Iwasaki A. T cell memory. A local macrophage chemokine network sustains protective tissue-resident memory CD4 T cells. Science. 2014;346(6205):93-98.
  34. Macklaim J.M., Fernandes A.D. et al. Comparative meta-RNA-seq of the vaginal microbiota and differential expression by Lactobacillus iners in health and dysbiosis. Microbiome. 2013;1(1):12.
  35. Hemalatha R., Ramalaxmi B.A. et al. Evaluation of vaginal pH for detection of bacterial vaginosis. Indian Journal of Medical Research. 2013;138(3):354-359.
  36. Ivanova K., Fernandes M.M., Francesko A. et al. Quorum-Quenching and Matrix-Degrading Enzymes in Multilayer Coatings Synergistically Prevent Bacterial Biofilm Formation on Urinary Catheters. ACS Appl Mater Interfaces. 2015 Dec 16;7(49):27066-77.
  37. Устюжанин А.В., Чистякова Г.Н. и др. Изучение влияния ферментного препарата Вобэнзим на процесс формирования биопленок штаммов бактерий. Антибиотики и Химиотерапия. 2024;69(1-2):10-14.
  38. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Вобэнзим ЛП-№(002667)-(РГ-RU) от 30.06.2023.